オートファジー(おーとふぁじー)とは

オートファジー
Autophagy

細胞が持っている、細胞内のタンパク質を分解するための仕組みの一つ。自食とも呼ばれる。酵母からヒトにいたるまでの真核生物に見られる機構であり、細胞内での異常なタンパク質の蓄積を防いだり、過剰にタンパク質合成したときや栄養環境が悪化したときにタンパク質のリサイクルを行ったり、細胞質内に侵入した病原微生物を排除することで生体の恒常性維持に関与している。このほか、個体発生の過程でのプログラム細胞死や、ハンチントン病などの疾患の発生、細胞のがん化抑制にも関与することが知られている。auto-はギリシャ語の「自分自身」を表す接頭語、phagyは「食べること」を表す。

オートファジーの分類は、そのメカニズムの違いから
(1)マクロオートファジー
(2)ミクロオートファジー
(3)シャペロン介在性オートファジー
の3つに分けられ、単にオートファジーといった場合は、普通マクロオートファジーのことを指す。
マクロオートファジー 細胞がある種のストレス(アミノ酸飢餓の状態や、異常タンパク質の蓄積)に晒されると、細胞質中の一部で、過剰に作られたタンパク質や異常タンパク質と共にリン脂質が集まり、オートファゴソーム(Autophagosome,AP、またはオートファジー小胞 Autophagic vesicle)と呼ばれる細胞内構造の形成がはじまる。集積したリン脂質は隔離膜(Isolation membrane, IMもしくはPhagophore, PG)と呼ばれる脂質二重膜を形成し、さらにそれが成長していくことで、細胞質成分やオルガネラなどを二重のリン脂質の膜で取り囲んだ小胞が形成される。この小胞形成には、Atg (autophagy)タンパク質と呼ばれる一群のタンパク質が関与している。Atgは、以前はApg (autophagy)という名称で呼ばれていた。酵母や植物細胞では、形成されたオートファゴソームは液胞と膜融合し、その内部に取り込まれた異物などは液胞内部の分解酵素によって分解される。動物細胞においては、オートファゴソームが形成されると、次にオートファゴソームと細胞内のリソソームが膜融合を起こす。こうしてリソソームと融合したものをオートリソソーム(Autolysosome,AL、こちらもオートファジー小胞に含まれる)と呼ぶ。オートリソソームの内部で、オートファゴソームに由来する分解すべきタンパク質と、リソソームに由来するさまざまなタンパク分解酵素が反応し、この結果、オートファゴソームに取り込まれていたタンパク質はアミノ酸やペプチドに分解される。このとき、オートファゴソームの二重膜のうち、内側の脂質膜も同時に分解される。
ミクロオートファジー 異常タンパク質を直接、液胞やリソソームに取り込み、その内部で分解する機構。
シャペロン介在性オートファジー シャペロンが異常タンパク質に結合することによって、液胞やリソソームへの取り込みを行い、その内部で分解する機構。
また分解する対象によって、別の呼び方がされる場合もある。
ペキソファジー ペルオキシソームを選択的に分解する。
マイトファジー ミトコンドリアを選択的に分解する。
ゼノファジー 細胞内に侵入した細菌を分解する。

細胞は、タンパク質を新たに作り出す機構だけでなく、作ったタンパク質が不要になった場合に分解する機構も持っている。この機構をタンパク質分解と呼ぶが、これにはユビキチン−プロテアソーム系とオートファジーの二つの主要な機構が存在する。
ユビキチン−プロテアソーム系では、分解するべきタンパク質の一つ一つに、ユビキチン分子が複数結合することでプロテアソームにより認識されて分解されるというかたちで個々のタンパク質ごとの分解が行われるのに対し、オートファジーでは、一度に多くのタンパク質が分解される。このためオートファジーによるタンパク質分解のことはバルク分解とも呼ばれる。

細胞が生命活動を行うためには、必要な遺伝子を発現させて、タンパク質などの生体高分子を生合成する必要がある。タンパク質はアミノ酸からなる高分子であり、細胞が生命活動を行うためにはその材料となる必須アミノ酸を、栄養源として細胞外から取り込む必要がある。
個体が飢餓状態におかれて栄養が枯渇し、アミノ酸の供給が断たれることは、細胞にとっては生死に関わる重大なダメージになりうる。しかしオートファジーが働くことによって、細胞は一時的にこのダメージを回避することが可能だと考えられている。オートファジーが起きると、細胞内に常に存在しているタンパク質(ハウスキーピング蛋白)の一部が分解されて、ペプチドやアミノ酸が生成され、それが細胞の生命活動にとって、より重要性の高いタンパク質を合成する材料に充てられると考えられている。この機構は動物の個体レベルにおいても観察され、例えばマウスを一晩絶食させることで、肝細胞でオートファジーが起きることが知られている。
ただし、オートファジーによる栄養飢餓の回避はあくまで一時的なものであり、飢餓状態が長く続いた場合には対処することができない。この場合、オートファジーが過度に進行することで、細胞が自分自身を食べ尽くしてしまい、細胞が死に至ると考えられている。

ヒトを含む高等生物の個体発生の過程では、いちど分裂によって生じた細胞が自発的に死んでいくことでさまざまな形態形成が進む。このときに見られる細胞死は、その生物が遺伝情報にあらかじめ含んでいる、すなわちプログラムされていた、という意味からプログラム細胞死(Programmed cell death)と呼ばれる。
このプログラム細胞死は、そのときの細胞形態上の違いから、1型はアポトーシス、2型はオートファジーを伴う細胞死、3型はネクローシス型プログラム細胞死、の3型に分類されている。
オートファジーを伴う細胞死は、この2型プログラム細胞死である。オートファジーに関連する遺伝子の働きを抑制すると個体発生の過程で異常が起こることが明らかになっており、オートファジーを伴うプログラム細胞死が生物の発生過程において重要であることが判っている。

オートファジーの機構とよく似たものの一つに、マクロファージや好中球などの食細胞が行う貪食(どんしょく、ファゴサイトーシス)がある。これらの食細胞は、体内に侵入した異物や病原体をエンドサイトーシスによって、ファゴソームという小胞に包んだ形で取り込む。ファゴソームは細胞質内で、オートファゴソームと同様にリソソームと膜融合してファゴリソソームとなり小胞内部の異物を消化分解する。
しかしリステリア属の細菌は、内部からファゴソームを破壊して貪食の機構から逃れ、細胞質内に感染(細胞内感染)しようとする。オートファジーはこのようにして細胞質内に逃れた細菌を、再び捕えなおして分解する働きも果たしており、この働きによって生体を微生物による感染から守っていると考えられている。

2016年、東京工業大学の栄誉教授、大隅良典がオートファジーの仕組みを解明し、ノーベル生理学・医学賞を受賞した。

4974 タカラバイオ
培養細胞のオートファジー(自食作用)をリアルタイムにモニタリングすることが可能なセンサーベクター(pAutophagSENSEベクター)を販売。pAutophagSENSEベクターは、緑色蛍光タンパク質AcGFP1とマウスLC3の融合タンパク質をコードする哺乳類細胞発現ベクターであり、LC3はオートファジーの過程で形成されるオートファゴソーム(オートファジー小胞)のマーカーとして知られている。その他、オートファジー関連タンパク質抗体などの製品も扱う。
3386 コスモ・バイオ
生きたまま細胞のオートファジー動態をモニタリングできる蛍光試薬「Cyto-ID」やオートファジーのバイオマーカーである足場タンパク質「NBR1&p62 ELISAキット」、生細胞中のリン脂質症、オートファゴソーム、細胞毒性を測定する「Lyso-ID」などを扱う。その他、オートファジー関連試薬となる抗体、遺伝子発現など多岐に渡る研究、開発を行っている。
4557 医学生物学研究所 臨床検査薬・研究用試薬製造メーカー。長年に渡り東京大学大学院水島教授の協力のもと、オートファジーに関する研究を行っており、オートファ ジーのモニタリングに有用な抗体を多数取り扱っている。
2342 トランスジェニック
オートファジーモニターの為、全身のオートファゴソームが蛍光標識されるトランスジェニックマウス(GFP-LC3マウス)の作製受託サービスを行っている。このマウスを用いることで、オートファジーは栄養飢餓に応じて神経系を除くほぼすべての臓器で顕著に活性化されることが確認された。
4588 オンコリスバイオファーマ
2013年の発表の岡山医学会雑誌にて、岡山大学病院の田澤大准教授らと「腫瘍融解アデノウイルスによるE2F1-マイクロRNA-7-EGFR経路を介したオートファジー細胞死の誘導分子機構」と題したレポートを発表。オートファジーに関する詳しい研究を行っている。同社で直接、オートファジーに関する製品を扱っているという情報は見当たらないが、オートファジー関連銘柄の思惑として物色される可能性も。

体内では毎日、細胞内でリサイクルが行われているという。生命現象の神秘に迫る本

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